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双BOC保护选择性脱除方法

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  • 作者:昊帆生物研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2022-03-31 16:08
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【概要描述】Boc基团保护在有机合成中应用极其广泛,也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多选用Boc基团。

双BOC保护选择性脱除方法

【概要描述】Boc基团保护在有机合成中应用极其广泛,也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多选用Boc基团。

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Boc基团保护在有机合成中应用极其广泛,也是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基,特别是在固相合成中,氨基的保护多选用Boc基团。Boc基团脱除具有以下的优点:易于酸解除去,但又具有一定的稳定性;酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯,它一般不会带来副反应;对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定;对催化氢解稳定,但比Cbz对酸要敏感得多。因此Boc基团的脱除以酸解为主,但对酸敏感的底物也可在中性或碱性条件下脱除。

 

但对于底物中有两个甚至多个Boc基团需要选择性脱除时就有所局限了,下面我们来讨论一下关于双Boc胺选择性脱除一个Boc的相关问题。

 

 
双Boc胺选择性脱除一个Boc的方法
 

1、TMSOtf和高氯酸镁、溴化锌等其他路易斯酸
TMSOtf和高氯酸镁以及溴化锌等路易斯酸比较温和可用于多Boc保护的选择性脱除剂,根据不同底物控制反应温度和时间,实例如下图所示:

 

 

在双Boc胺选择性脱除一个Boc时对路易斯酸的选择也很重要,实例如下:

 

 

该底物目标产物为化合物A,使用溴化锌选择性脱除时会得到化合物A和B的混合物,而使用TMSOtf和高氯酸镁时则有很好的选择性得到高纯度的化合物A。

 

而有的底物使用高氯酸镁会得到脱除一个和两个的混合物,此时TMSOtf便是很好的选择,但TMSOtf价格较贵,通常使用三甲基溴硅烷与碘化钾合用以达到TMSOtf的效果。反应实例如下:

 

 

2、碱性条件
对于酸敏感底物有时也可以选择碱性条件的脱除,例如叔丁醇钠或甲醇钠可以脱除活泼氢的N上Boc保护基,要选择性脱除一个则对碱性强弱有要求,例如如下底物可以用甲醇钠/甲醇体系选择性脱除: 

 

 

但有的底物碱性强的条件下就存在两个都脱掉的风险,碳酸钾则具有较好的选择性,反应实例如下:

 

 

3、酸性条件
酸性条件是脱Boc基团普适性条件,但在选择性脱除Boc时脱除两个的风险很大,较多使用的是低浓度的三氟乙酸二氯甲烷溶液在低温下选择性脱除,及时监控反应进程,避免脱除两个的杂质。反应实例如下:

 

 

 
小结
 

对于双Boc胺的选择性脱除方法虽有一定的局限性,但也能从以上方法中选择出合适的脱除方法,并且通过大量平行实验来摸索适宜的反应条件和反应时间以获得目标产物。

 

 

 

参考文献:
1. Org.Proess Res.Dev.2004,8,330-340
2. Journal of the American Chemical Society, 1996, vol. 118, # 9, p. 2301 - 2302
3. J.Org.Chem.2006,71,9045-9050
4. OPRD,2005,9,466-471
5. J.Org.Chem.2005,70-5869-5879
6. Synth.Commum.,1989,19,3139
7. Tetrahedron Letters 45(2004)905-906
8. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 15, p. 6273 - 6277

 

 

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